Nature Chem.封面：立体选择性合成迄今最复杂的分子结

打结是生活中最常见不过的现象，有的是人们有意为之，例如帮小朋友系鞋带，有的则是不请自来，比如揉成一团的耳机线。如果把观察尺度缩小到微观世界，结也普遍存在，与宏观世界很类似，如果一个分子链足够长且有足够柔性，就完全可以形成分子结（molecular knot）。比较常见的例子是DNA和蛋白质这类生物大分子，它们的结构往往都可以看成由多个较小的结组成的一个大的复合结（composite knot）。除了生物大分子，合成高分子中也一样存在复合结，不过这种复杂三维结构往往是自发形成，尽管会影响分子大小和形状、强度和稳定性、抗机械拉伸等性质和功能，但科学家们仍然并不太清楚分子结如何产生这些影响。要研究分子结，就必须要找到合成分子结的策略。英国曼彻斯特大学的David A. Leigh教授（ 点击查看介绍）课题组在分子结研究领域做出了不少精彩的工作，例如2016年的“五叶结”（pentafoil knot，Science, 2016, 352, 1555, 点击阅读详细），以及2017年含三条“编织链”的分子结（Science, 2017, 355, 159, 点击阅读详细）。后者在含有192个原子的闭环上有8个交叉，是此前报道的最复杂的分子结。

图1. 含324个原子的复合结（左）与环状[3]索烃（右）。图片来源：Nat. Chem.

近期，David Leigh课题组继续他们的分子艺术之旅。他们利用闭环烯烃复分解反应，将六聚Fe(II)环状螺旋体中六条配体的末端两两连接起来，基于两种配体连接模式合成了两种拓扑异构体，其一是含324个原子、9个交叉和3个具有相同手性的三叶形缠结（trefoil tangle）的复合结（图1左），另一个是含3个互锁“8”字形构象大环的环状[3]索烃（图1右）。这两种分子都含有高度的拓扑缠绕（w = 9），这是DNA超螺旋的结构特征，而且该复合结分子的大小已经与小型蛋白质相差无几。毫无疑问，David Leigh课题组再次合成了迄今最复杂的分子结。相关工作发表于Nature Chemistry，并被选为封面文章（图2），共同第一作者为张亮（Liang Zhang）和Alexander J. Stephens。

图2. 封面设计上的复合结。图片来源：Nat. Chem.

合成复合分子结的另一个思路是将简单的分子结连接起来，这种思路很容易想到，但是想要在连接反应中很好地控制立体化学则相当不容易。David Leigh课题组在之前已经使用多金属离子环状螺旋体合成了多个包括分子结在内的复杂分子拓扑结构。多金属离子环状螺旋体由多个金属离子与多条配体链通过配位作用形成，由于环状螺旋体中每个金属离子的立体化学都相同（全Δ或全Λ），以之为基础合成复合分子结就可避免连接简单分子结过程中的立体化学问题。如果能合理地设计六聚金属离子环状螺旋体的配体链结构，使得它们之间在通过末端烯基的闭环复分解两两相连时，六聚环状螺旋体同一面上两条配位到相邻金属离子的配体链能够优先反应，就可以立体选择性地生成含9个交叉的复合结“+3₁#+3₁#+3₁”（图3上，其中：“3₁”中的“3”表示含有3个交叉，“1”代表这是含3个交叉的扭结中的第1种结构，也就是“三叶结”结构 ^[1]；3个“+”代表3个“三叶结”结构具有相同的手性；“＃”表示连接的“三叶结”，第一个和最后一个连接形成一个闭环）。不过，由于每条链的末端与六聚环状螺旋体同一面上两个最接近的配体距离相等，这就有可能形成另外一种拓扑结构：含3个互锁“8”字形构象大环的环状[3]索烃链（图3下，其中，“9”代表含有9个交叉；“3”表示含有3个组件单元，7表示它是Rolfsen链表中列出的含9个交叉和3个组件单元链的第7种结构 ^[2]）。

图3. 六聚环状螺旋体形成分子结的示意图。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者合成了柔性配体1，中部具有三个吡啶基螯合位点，两端都是烯基。六个这样的柔性配体与六个Fe(II)配位，形成了手性六聚环状螺旋体[Fe₆1₆](PF₆)₁₂。六聚环状螺旋体含有12个烯基末端，通过Hoveyda-Grubbs第二代催化剂参与的烯烃复分解反应，形成了两种含铁离子的封闭环状超分子[Fe₆2](PF₆)₁₂和[Fe₆3](PF₆)₁₂。随后加入NaOH脱金属，得到复合结2和环状[3]索烃3（图4）。作者还对合成过程的配体、中间体和产物进行了核磁、质谱表征。

图4. 复合结和环状[3]索烃的合成。图片来源：Nat. Chem.

可能由于终产物2和3这两种拓扑异构体内组分环境非常相似，作者坦言使用凝胶渗透色谱、HPLC等方法进行的分离尝试都没有获得成功。不过有意思的是，含有Fe(II)的[Fe₆2](PF₆)₁₂却可以通过结晶的方法从[Fe₆2](PF₆)₁₂和[Fe₆3](PF₆)₁₂的混合物中分离出来。作者也得到了[Fe₆2](PF₆)₁₂的X-射线单晶结构（图5），他们使用同步辐射收集了分辨率高达1.8 Å的高质量数据，该复合物的确具有复合结的拓扑结构，环状螺旋体中每个Fe(II)都具有相同的配位立体化学（全Δ或全Λ），每个三叶形缠结（即复合结中的小“三叶结”）都具有相同的手性。更为重要的是，由于该分子结包含324个原子的闭合链，其分子大小等同于由108个氨基酸残基构成的小型蛋白质的大小，因此，作者在对其单晶结构解析时选择了结合小分子单晶解析及蛋白质单晶解析的混合方法，这一方法早先也被Fujita课题组用于解析具有超大空腔的分子笼（Nature, 2016, 540, 563; Chem, 2016, 1, 91; 点击阅读相关： 报道一、 报道二）。

图5.[Fe₆2](PF₆)₁₂的X-射线单晶衍射结构。图片来源：Nat. Chem.

创造这些非常复杂的分子不仅仅是征服一个巨大的合成挑战，David Leigh教授还希望它们最终能够走向应用。“几乎每个资深水手或登山健将都会告诉你，你需要一种特定的结来完成一项特定的工作，”David Leigh教授说，“我们希望能够产生不同种类的分子结，了解它们能做什么，然后在材料中探索它们的应用空间。”^[3] 不仅如此，含相同手性三叶形缠结的复合结也好，含互锁“8”字形构象大环的环状[3]索烃也好，都能在自然界的DNA拓扑结构中找到相似者，研究小分子系统的拓扑缠绕将有助于研究和理解DNA的相关分子过程。

与此同时，来自富兰克林马歇尔学院化学系的Edward Fenlon教授也在当期Nature Chemistry 上撰稿对该文章进行了点评，认为“化学拓扑学的未来是光明的”，科学家们都非常期待看到化学拓扑学在未来材料领域实现重大突破，这可能也是为什么2016年诺贝尔物理学奖和化学奖所表彰的研究都涉及了材料拓扑方面的工作。^[4]

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或 点此查看原文）：

Stereoselective synthesis of a composite knot with nine crossings

Nat. Chem., 2018, 10, 1083–1088, DOI: 10.1038/s41557-018-0124-6

导师介绍

David Leigh

http://www.x-mol.com/university/faculty/2423

参考文献：

1. Alexander, J. W. & Briggs, G. B. On types of knotted curves. Ann. Math., 1926, 28, 562–586

2. Menasco, W. & Thistlethwaite, M. The classification of alternating links. Ann. Math., 1993, 138, 113–171

3. https://cen.acs.org/content/cen/articles/96/web/2018/09/Chemists-tie-complex-molecular-knot.html

4. Fenlon, E. E., What tangled webs we weave, Nat. Chem., 2018, 10, 1078–1079

（本文由叶舞知秋供稿）